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Cancer y evolución .Entrevista a Mel Greaves

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1) El cáncer es cáncer desde que el hombre es hombre. De hecho lo es desde mucho antes. Mantener cohesionado un organismo tan complejo como el nuestro supone una especie de milagro cotidiano. ¿No es lo extraño no padecer cáncer, más que padecerlo?

Sí, esa es la paradoja contraintuitiva. La visión prevalente o de “sentido común”, incluso entre el público cultivado, es que la evolución opera refinando el diseño hacia la perfección. El cáncer, por tanto, debe ser una grotesca aberración o ultraje. Hace falta algo de reflexión y discernimiento para apreciar que nuestros cuerpos se han ido componiendo improvisadamente mediante ensayo y error; con la inevitable consecuencia de que hay a bordo fallos de diseño, transacciones y compromisos, y una vulnerabilidad inherente a funcionamientos defectuosos, incluído el cáncer. Y que el azar tiene un papel importante. No sólo eso, sino que las propiedades críticas de las células cancerosas (mutabilidad, migración, invasión territorial, clonado egoísta e inmortalidad) son propiedades celulares intrínsecas

2) Los genes se expresan a través del ambiente, como dice Matt Ridley en su obra Nature via Nurture. En el cáncer, enfermedad múltiple, no es fácil determinar en cada caso cuáles son los factores genéticos y cuales los ambientales, habiendo desde cánceres víricos hasta cánceres con un claro componente hereditario. Pero el cáncer, como usted señala, es un legado evolutivo, una enfermedad (o conjunto de enfermedades) fundamentalmente genéticas. ¿Se sabe qué podemos hacer, sus potenciales víctimas, dentro del margen que nos dejen los genes, para combatirlo en nuestro régimen de vida? ¿Es amplio ese margen, en general? ¿No hay demasiada prensa y demasiada moda de salud que dificultan notablemente la percepción, por parte de los ciudadanos, de lo que les conviene hacer o de aquello de lo que les conviene abstenerse?

Sí que tenemos en la sociedad un problema en comprender las complejidades de las causas del cáncer y la genética subyacente. La prensa y los medios de comunicación en el Reino Unido, y sospecho que en otras partes, muestran una apreciación y capacidad enormemente variadas a este respecto, desde la equilibrada y muy bien informada hasta la combinación letal de ignorancia y afición al sensacionalismo. No es sorprendente que el público quede confundido por supuestas causas, y se vuelva escéptico de proclamadas curas. Hay un mundo de diferencia (por ejemplo en detección precoz, consejo genético, gestión, etc.) entre cánceres que involucran genes mutantes heredados y de alta penetrancia, como los BRCA1 y 2 en el cáncer de mama, y los más comunes cánceres “esporádicos” debidos a mutaciones adquiridas (es decir, somáticas) que surgen por exposición ambiental. Los primeros deberían manejarse mediante detección precoz (e intervención precoz) y (en mi opinión) selección de embriones; los últimos, mediante detección precoz donde sea adecuado (para el cáncer de piel), vacunación profiláctica (con vacunas de papilomavirus humano [HPV] para el cáncer de cuello del útero) y, para muchos cánceres, por cambios de estilo de vida. El fumar es el ejemplo más obvio, pero el evitar una excesiva exposición al sol (para individuos de piel clara) y un régimen saludable de dieta y ejercicio son otros. No es nada esotérico. Estoy bastante de acuerdo con lo que dijeron hace más de 25 años los epidemiólogos Doll y Peto: el 80% o más de

los cánceres son probablemente evitables. La educación del público es crucial en este esfuerzo.

seleccionadas positivamente por la evolución. Lo sorprendente es en verdad que no tengamos todos múltiples cánceres. Por supuesto la evolución ha impuesto también grandes restricciones a la expresión de estas peligrosas propiedades, particularmente en organismos complejos y de larga vida tales como nosotros, pero también estos controles son imperfectos. ¿Cómo podría ser de otra manera? 3) ¿Qué nos dicen las estadísticas sobre la evolución particular de los distintos tipos de cáncer en el último siglo, sobre su distribución geográfica, de edad, de ocupación, etc? ¿Hacia dónde evoluciona el cáncer?

Las muy variables tasas de incidencia de los cánceres, su distribución geográfica y cambios en el tiempo son claramente reflejo de cómo sociedades e individuos se comportan y cambian a lo largo del tiempo. Ocurren fluctuaciones relativamente rápidas del estilo de vida, en contraste con una genética pedestre o estable. El cáncer de cuello del útero probablemente lleva milenios con nosotros (por razones obvias), los cánceres pulmonares son un producto de la revolución industrial, el melanoma es un producto de la migración colonial y las ofertas de vacaciones. El cáncer de colon, creo, acabará por atribuirse a hábitos dietéticos modernos. La mayor parte de los cánceres de mama, aun cuando tienen un gran componente genético, creo que se verán como un desajuste entre nuestro pasado evolutivo y nuestro moderno estilo de vida (lo siento, señoras). Me temo que esto seguirá ocurriendo. ¡Se ha sugerido plausiblemente que los astronautas sufren un elevado riesgo de cánceres por el exceso de radiación cósmica! Los patrones cambian, podemos mejorar en evitación, detección precoz y terapia, pero yo supongo que el problema siempre estará con nosotros, particularmente cuando la demografía revela cohortes cada vez mayores de individuos supervivientes, geriátricos. Todo vuelve a nuestra genética inherente y “diseño” propenso a errores, que casa mal con estilos de vida exóticos que evolucionan rápidamente sin el filtro de aptitud de la selección natural.

4) La investigación con la proteína P53 sigue su curso. Desde que escribió usted su libro Cáncer, el legado evolutivo, hasta la fecha, ¿se han producido avances reseñables que nos hagan concebir esperanzas para el futuro próximo?

Hay base para el optimismo en los avances en la comprensión de la patología molecular del cáncer y en la identificación de blancos moleculares específicos para la terapia. El mejor ejemplo reciente es el Imatinib como inhibidor de la kinasa BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica (LMC). Al mismo tiempo, esta historia ha iluminado las limitaciones que aún hay que reconocer y superar. En casos avanzados aparece, bastante inevitablemente, resistencia al Imatinib, y se requerirán ingeniosas combinaciones de fármacos (como con la terapia antibiótica). La LMC es además un cáncer bastante inusual, debido a un solo gen, y no está claro en absoluto si estas tácticas de “bala mágica” serán efectivas contra objetivos clínicos más difíciles (y comunes): cánceres epiteliales metastáticos con múltiples anormalidades genéticas. La esperanza ha de ser que aun estos cánceres altamente evolucionados y genéticamente inestables sean adictos a unos pocos, o uno solo, oncogenes mutantes; o que se pueda sofocarlos bloqueando la angiogénesis.

El otro avance significativo reciente es el reconocimiento de que la mayor parte de los clones cancerosos son iniciados, impulsados y sostenidos por raras poblaciones de células madre. Poder identificar, enumerar y quizá manipular estas células críticas, el punto flaco del objetivo terapéutico, es un paso muy importante.

5) Usted ha tenido que enfrentarse, profesionalmente, a uno de los peores males de la humanidad, la enfermedad y la muerte de niños. En el vertiginoso desarrollo que se produce en la infancia cabría suponer que debiera haber más riesgo de que se desarrollase alguna patología de las englobadas bajo el término cáncer, y, sin embargo, esto no es así, sino que se considera el cáncer una enfermedad más bien asociada a la vejez, pues tiende a surgir en avanzada edad. La evolución nos podría dar la clave, como usted recalca, puesto que la selección natural hubiera favorecido la salud y la organización del organismo hasta que este fuera apto para procrear y, en todo caso, hasta que este hubiera hecho viable su descendencia a través de los cuidados parentales. ¿De qué forma cree que opera la relativa inmunidad del organismo, en edades tempranas, al cáncer? ¿Cuáles son los mecanismos bioquímicos y fisiológicos que nos protegen? ¿Por qué es más virulento cuando ataca a personas más jóvenes?

El cáncer, afortunadamente, es relativamente raro en los jóvenes. Desde el punto de vista evolutivo, esto es por completo lo que podría preverse. Es de esperar que en la evolución se seleccione intensamente contra fallos de diseño inherentes que aumenten apreciablemente el riesgo de muerte en individuos reproductivos o pre-reproductivos, y que queden constreñidos por controles. Estos controles incluyen la pérdida fetal por aborto espontáneo cuando el daño al ADN es excesivo, y la apoptosis o senescencia de células madre y progenitoras cuando sufren daños. Por contraste los fallos post-reproductivos, incluido el cáncer, serían en gran medida neutros o invisibles para la selección. Que también ocurran en bebés y niños no es sorprendente, en realidad; el estrés proliferativo del desarrollo sobre las células progenitoras es tan intenso que las limitaciones de diseño inherentes se manifiestan ocasionalmente como cánceres (aunque sólo a cerca de un 1% de la tasa en adultos); en verdad, sabemos, al menos en el sistema hematopoyético, que durante el desarrollo fetal es muy común la generación de clones preleucémicos con mutaciones simples. La gran mayoría no llega a graduarse en malignidad, clínicamente hablando.

Las credenciales malignas de los cánceres en niños y adolescentes, de hecho, son muy variables. El principal subtipo de cáncer pediátrico, la leucemia linfoblástica aguda (LLA), es intrínsecamente sensible a fármacos, como lo es el cáncer testicular. Los tumores renales de Wilms responden razonablemente a combinaciones de fármacos disponibles; pero otros, por ejemplo los tumores cerebrales, son considerablemente más intransigentes. Esta variabilidad parece reflejar las células de origen y los genes mutantes concretos que están generalmente involucrados.

6) ¿Qué importancia cree que tiene hoy la medicina evolucionista?. ¿Qué ventajas tiene adoptar este enfoque, en general y en particular para el cáncer?

El editor de una conocida revista médica en el Reino Unido me hizo una pregunta parecida: ¿de qué le sirve toda esta medicina evolutiva, aplicada por ejemplo al cáncer, al médico clínico

HOY? Ni me molesté en contestar. Para mí, el argumento intelectual o filosófico y la base de evidencias va primero y los potenciales beneficios, tal vez, después. Me parece deslumbradoramente obvio que entender la base de nuestra aparente vulnerabilidad al cáncer y otras enfermedades crónicas comunes, particularmente prevalentes en sociedades prósperas, es de enorme importancia. Imaginar que estas enfermedades sobrevienen a nuestros sacrosantos y perfeccionados cuerpos enteramente a causa de algún insidioso ataque externo puede ser corriente, pero es incongruente y erróneo. No podemos atrasar el reloj evolutivo, pero una comprensión coherente de la vulnerabilidad intrínseca que la evolución nos ha legado (junto con múltiples beneficios) debería como mínimo avalar medidas de salud pública encaminadas a una prudente evitación o reducción del riesgo. Si usted supiese que su coche fue diseñado por un relojero ciego y que su dirección es imperfecta o defectuosa, podría sentirse menos inclinado a conducir deprisa. Deberíamos empezar por asegurarnos de que nuestros estudiantes de Medicina entienden las consecuencias del diseño corporal por ensayo y error. 7) Desde el punto de vista psicológico, el diagnóstico de cáncer es una de las peores noticias que una persona puede recibir. Esto incide en el estado de ánimo poderosamente, lo cual equivale al estado del cuerpo, como demuestran las últimas investigaciones. En última instancia la misma noticia del cáncer predispone al organismo negativamente, disminuyendo las defensas, entre otras cosas. Asimismo se ha comprobado que las personas son más susceptibles a desarrollar un cáncer en los períodos de tiempo posteriores a la pérdida de un ser querido o algún otro acontecimiento traumático y terrible.

¿Cómo ve la relación entre sentimientos, emociones y enfermedad? ¿Le ve algún significado evolutivo a la vinculación entre esos padecimientos y esos males?

La cuestión de la relación entre el estado emocional y el cáncer es difícil y ha sido asunto de debate y controversia durante siglos. Los antiguos griegos, incluido Hipócrates, creían que la melancolía constitucional era un factor predisponente. En el siglo XIX, los cirujanos europeos (los únicos especialistas serios en cáncer por entonces) estaban algo obsesionados con la idea de que el estrés o una condición neurótica causaban o precipitaban cáncer, especialmente entre las mujeres. Llamar a su evidencia “anecdótica” sería adulación. Durante todo el siglo XX los hubo convencidos de que el estrés era un factor etiológico. El argumento era usualmente que el estrés suprime el sistema inmunitario y, en consecuencia, el cáncer queda libre del dogal. Esto, por supuesto, presupone que el sistema inmunitario en verdad se ocupa eficientemente en la vigilancia contra el cáncer. La evidencia, infortunadamente, sugiere otra cosa; es activo contra virus (y otros microbios), algunos de los cuales pueden causar algunos cánceres concretos. De modo que no, no creo que el estado emocional sea un actor principal o importante en la etiología del cáncer. Es más, encuentro objetable y contrario a la ética imponer una tal opinión a los pacientes.

Hay un debate completamente aparte sobre si los estados emocionales tienen algún impacto en el resultado del tratamiento. Esto sencillamente lo ignoro, pero por lo que sé la evidencia es mixta o ambigua.

No hay, para mí, ninguna base evolutiva obvia en esta pseudorrelación entre emoción y cáncer, no más que la que haya en que el cáncer es voluntad de Dios o retribución divina por pasadas faltas. Ninguna base, excepto nuestra notable proclividad a creer en (o desear) historias y explicaciones sencillas. Y de echar la culpa a alguien o a algo. Desgraciadamente, la vida real, y la biología, son más complicadas.

Entrevista realizada y publicada en:

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